Semaglutida em comprimidos: como a ciência tornou possível a formulação oral

Em 4 de novembro de 2026, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a apresentação oral do Wegovy, à base de semaglutida, para o tratamento da obesidade e de determinados casos de sobrepeso em adultos. A notícia representa um avanço para a farmacologia, mas a explicação mais interessante está na ciência que tornou essa formulação possível. [1]

A semaglutida em comprimidos não começou com essa aprovação. O Rybelsus, indicado para adultos com diabetes mellitus tipo 2, já havia sido registrado no Brasil em 2020. A novidade de novembro de 2026 é a apresentação oral do Wegovy para controle do peso, dentro das condições aprovadas pela Anvisa. Registro sanitário e disponibilidade comercial também são etapas diferentes. [1, 2]

Afinal, como uma molécula que pode ser degradada durante a digestão consegue atravessar o revestimento do estômago e chegar à circulação sanguínea? A resposta combina modificações na própria molécula com uma tecnologia que altera, temporariamente, o microambiente ao redor do comprimido.

O primeiro desafio é a natureza peptídica da semaglutida

A semaglutida é um análogo do GLP-1, sigla de glucagon-like peptide-1. Esse hormônio é produzido principalmente por células enteroendócrinas do intestino, especialmente após a ingestão de alimentos. Ele participa da regulação da glicemia: estimula a secreção de insulina de maneira dependente da glicose, reduz a secreção de glucagon e atua em circuitos relacionados ao apetite e à saciedade.

O GLP-1 e a semaglutida são peptídeos, moléculas formadas por aminoácidos ligados entre si. Nosso sistema digestório possui mecanismos especializados justamente em degradar proteínas e peptídeos alimentares. No estômago, o ambiente ácido favorece a atividade da pepsina, enzima capaz de romper ligações peptídicas. No intestino, outras proteases continuam esse processo.

Mesmo que sobreviva à digestão, um peptídeo ainda precisa atravessar o epitélio gastrointestinal. O tamanho molecular e as características físico-químicas da semaglutida dificultam sua passagem pelas membranas celulares. Desenvolver um comprimido funcional exigiu, portanto, enfrentar dois obstáculos: a degradação enzimática e a baixa permeabilidade gastrointestinal.

A primeira conquista foi modificar a própria molécula

Antes de resolver a administração oral, os pesquisadores já haviam desenvolvido modificações químicas para prolongar a ação da semaglutida. O GLP-1 natural apresenta meia-vida muito curta, em parte porque é rapidamente inativado pela enzima dipeptidil peptidase-4, a DPP-4.

Na semaglutida, a substituição na posição 8, segundo a numeração convencional do GLP-1, aumenta a resistência à DPP-4. Outra modificação liga um diácido graxo de 18 carbonos à lisina na posição 26, por meio de um espaçador. Essa estrutura favorece a associação à albumina, uma proteína abundante no plasma. [3]

A ligação à albumina contribui para reduzir a depuração e prolongar a permanência do medicamento na circulação. A semaglutida tem meia-vida de aproximadamente uma semana, característica que ajuda a explicar a administração semanal de suas apresentações injetáveis. Resistir à DPP-4, porém, não significa resistir a todas as enzimas digestivas: o problema da absorção oral exigia outra solução. [4]

O papel do SNAC na formulação oral

A formulação oral combina semaglutida com SNAC, também conhecido como salcaprozato de sódio. Ele funciona como promotor de absorção: é um componente da formulação, e não uma transformação da semaglutida em outra substância ativa.

Estudos experimentais apontam mecanismos complementares para explicar sua ação. Eles ajudam a entender como o comprimido pode favorecer a proteção e a passagem do peptídeo para a circulação, embora os detalhes moleculares desse processo continuem sendo investigados. [5]

Uma alteração localizada do pH

Quando o comprimido começa a se dissolver, o SNAC exerce um efeito tamponante e eleva o pH na região imediatamente próxima à formulação. Isso não significa neutralizar a acidez de todo o estômago. A alteração ocorre no microambiente em contato com o comprimido, reduzindo a atividade proteolítica da pepsina e favorecendo a preservação da semaglutida durante a absorção. [5]

Menor associação entre moléculas

A semaglutida pode formar associações entre suas próprias moléculas. Nas condições experimentais estudadas, o SNAC favorece formas menos agregadas, incluindo monômeros, que apresentam maior facilidade para atravessar o epitélio. O exemplo mostra como as interações entre moléculas também influenciam a biodisponibilidade de um medicamento. [5]

Passagem pelas células do estômago

Outro mecanismo proposto envolve a interação do SNAC com as membranas das células do epitélio gástrico. A literatura experimental descreve uma alteração transitória de suas propriedades, associada ao aumento da passagem transcelular da semaglutida. Isso significa atravessar as próprias células, e não simplesmente passar por espaços abertos entre elas. [5]

Nos modelos que sustentam essa explicação, não foi necessária a abertura das junções entre as células para justificar a absorção. O efeito é localizado e transitório; não se trata de tornar o trato gastrointestinal permanentemente permeável. A absorção da semaglutida nessas formulações ocorre predominantemente no estômago, diferentemente de muitos medicamentos orais absorvidos sobretudo no intestino delgado. [4, 5]

Quanto da dose realmente chega à circulação

A biodisponibilidade oral permanece baixa. Para os comprimidos de Wegovy, a informação farmacocinética oficial dos Estados Unidos estima que aproximadamente 1% a 2% da dose administrada alcance a circulação sistêmica. Esse intervalo se refere à formulação descrita na bula e não deve ser automaticamente aplicado a toda apresentação de semaglutida oral. [4]

A tecnologia não eliminou as barreiras da absorção. Ela tornou possível obter uma exposição sistêmica suficiente para produzir efeito terapêutico. Isso ajuda a compreender por que 25 mg por dia, na apresentação oral de manutenção aprovada para obesidade, não equivalem numericamente a 2,4 mg por semana na apresentação injetável usada como referência clínica. As vias têm biodisponibilidades diferentes, e os números não autorizam conversões de dose por conta própria.

As condições de administração fazem parte do funcionamento da formulação. A orientação aprovada pela Anvisa é tomá-la em jejum, com pequena quantidade de água, e aguardar pelo menos 30 minutos antes de consumir alimentos, bebidas ou outros medicamentos. A escolha da apresentação e a prescrição precisam seguir a avaliação individual e a bula correspondente. [1]

O que o estudo OASIS 4 mostrou

Entre as evidências que sustentaram a aprovação está o OASIS 4, ensaio de fase 3 publicado no New England Journal of Medicine em setembro de 2025. Foram incluídos 307 adultos sem diabetes, com obesidade ou sobrepeso associado a pelo menos uma complicação relacionada ao peso. O estudo foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. [6]

Os participantes receberam semaglutida oral, com dose-alvo de 25 mg por dia, ou placebo, além de intervenções no estilo de vida. O acompanhamento total foi de 71 semanas, com os desfechos principais avaliados na semana 64. No artigo publicado, a mudança média estimada no peso corporal foi: [6]

• Redução de 13,6% no grupo semaglutida oral.
• Redução de 2,2% no grupo placebo.

A diferença estimada foi de 11,4 pontos percentuais, estatisticamente significativa. Esses resultados descrevem a população e a análise do estudo, não uma perda de peso garantida para cada pessoa. O OASIS 4 comparou o comprimido com placebo; não foi um ensaio de comparação direta com a semaglutida injetável. [6]

Também aparece em divulgações o número de 16,6%. Ele corresponde a outra estimativa, que considera um cenário em que os participantes permanecessem no tratamento e não utilizassem outras terapias para perda de peso. São perguntas estatísticas diferentes; apresentar os números sem explicar a análise pode gerar uma impressão equivocada de eficácia. [7]

O perfil de segurança também importa. No OASIS 4, eventos gastrointestinais foram mais frequentes com semaglutida oral do que com placebo. Náuseas, vômitos e diarreia estão entre os efeitos conhecidos. Tomar o medicamento por via oral não elimina os riscos da semaglutida, suas contraindicações ou a necessidade de avaliação profissional. [4, 6]

Outro caminho é desenvolver moléculas não peptídicas

Existe uma segunda estratégia científica: criar pequenas moléculas que ativem o receptor de GLP-1 sem serem peptídeos. Em 1º de abril de 2026, a agência reguladora dos Estados Unidos, a FDA, aprovou o orforglipron, comercializado naquele país como Foundayo. [8]

Por ter outra estrutura química, o orforglipron segue uma estratégia de administração oral diferente da combinação semaglutida–SNAC. A FDA informa que ele não precisa ser tomado em jejum. Essa aprovação nos Estados Unidos não significa, por si só, aprovação ou disponibilidade no Brasil. [8]

Os exemplos ilustram dois caminhos da farmacologia: desenvolver tecnologias que favoreçam a absorção de peptídeos ou criar moléculas não peptídicas capazes de agir em um receptor de interesse. Não é possível generalizar a tecnologia ou os resultados de um medicamento para toda a classe.

O que essa história ensina sobre o desenvolvimento de medicamentos

A possibilidade de administrar um peptídeo em comprimidos é um exemplo de como a bioquímica, a físico-química e a tecnologia farmacêutica se encontram. A atividade de um medicamento não depende apenas de sua interação com o receptor: depende também da estabilidade, da absorção, da distribuição e de sua permanência no organismo.

A experiência com a semaglutida oral abre possibilidades de pesquisa para outras terapias peptídicas, mas cada molécula exige estudos específicos. A conquista não foi tornar a semaglutida imune à digestão. Foi desenvolver uma formulação capaz de protegê-la localmente e favorecer sua passagem para a circulação, em condições cuidadosamente estudadas.

Texto de divulgação científica. Não substitui orientação médica ou farmacêutica individualizada.